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Introduction de statines dans la dyslipidémie: effet indésirable nouveau?

Travail universitaire personnel réalisé intégralement dans le cadre de mon internat de médecine générale. Ne pas reproduire, merci.  Toute ressemblance à un cas réel est fortuite. Certains éléments ont été modifiés afin de ne pas reconnaître le patient concerné. Si vous constatez une erreur dans l’article, ou si vous avez connaissance d’une nouvelle mise à jour des données  scientifiques, merci de me le préciser en commentaire afin que je puisse le changer.

En l’intervalle de trois semaines, j’ai vu deux patients qui venaient de bénéficier de l’introduction de statine, et qui présentaient tous deux une élévation isolée des gamma GT, effet secondaire non décrit dans la littérature. Y avait-il un lien avec l’introduction des statines ? Voici les données collectées. Quelle a été ensuite notre prise en charge ?

Dyslipidémie

Rapidement, rappelons que la dyslipidémie est une anomalie qualitative ou quantitative d’un ou de plusieurs lipide(s) plasmatique(s) : cholestérol total (CT) et ses fractions, HDL-cholestérol (HDL-c), LDL-cholestérol (LDL-c), triglycérides (TG). Le cholestérol a une double origine : exogène (300 à 700 mg/jour), en provenance de l’alimentation (graisses animales essentiellement), et endogène (700 à 1 250 mg/jour), par biosynthèse essentiellement hépatique.  Bien que le risque associé au LDL-C et au HDL-C soit graduel, les recommandations AFSSAPS (2005) considèrent que le bilan lipidique est normal si les valeurs suivantes sont présentes simultanément :

  • LDL-C<1,6 g/L
  • HDL-C>0,4 g/L
  • TG<1,5 g/L

10 millions de Français auraient un CT ≥ 2,5 g/l, et 2 millions un CT > 3 g/l.

L’augmentation du CT et du LDL-c, la baisse du HDL-c et, à un moindre degré, l’hypertriglycéridémie sont des facteurs de risque d’accident cardiovasculaire (maladie coronaire, accident vasculaire cérébral ischémique et artériopathie oblitérante des membres inférieurs).

Statines

Elles sont indiquées dans le traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes en complément d’un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de poids) s’avère insuffisante. Les statines constituent la première ligne du traitement médicamenteux de l’hypercholestérolémie isolée, lorsque cela est justifié ; les statines recommandées (meilleur coût-efficacité) sont la simvastatine et l’atorvastatine. Une autre statine peut être utilisée en cas d’intolérance (HAS 2017).

Quand instaurer une statine ? On doit instaurer une statine quand il persiste une hypercholestérolémie malgré un suivi des règles hygiéno-diététiques. Selon le profil du patient, il y a un objectif LDL cible à atteindre avec un calcul du score de risque cardiovasculaire. ATTENTION : La recommandation de février 2017 présentant les modalités de prise en charge des principales dyslipidémies a été abrogée par décision du Collège du la HAS le 21 novembre 2018. Ainsi, maintenant que ces recommandations ont été retirées, il nous reste les objectifs thérapeutiques suivants, calculés en fonction des antécédents du patient.

 

Effets secondaires

L’instauration d’un traitement par statine doit se faire après confirmation de la dyslipidémie malgré un régime et une hygiène de vie adaptés. Une statine est alors prescrite associée à des mesures d’accompagnement telles qu’une activité physique et un régime alimentaire adapté.

Les principaux effets indésirables des statines sont de deux types :

  1. Effets musculaires : Ils se caractérisent par des troubles musculaires, se traduisant par des myalgies, une fatigue musculaire ou des crampes. Ces effets concernent 7 à 25% des patients selon les études. Des myalgies plus graves et une faiblesse musculaire avec une augmentation des CPK sériques ont été rapportées.
  2. Effets hépatiques : Des élévations modérées des transaminases, à l’instauration du traitement, et le plus souvent transitoires ont été observées, mais la survenue d’une hépatite symptomatique demeure rare. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l’arrêt du traitement.

Il est recommandé de demander aux patients de signaler toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire. Un bilan biologique hépatique doit être réalisé avant le début du traitement. La prise du traitement doit préférentiellement avoir lieu le soir. La prescription de statines avec des anticoagulants oraux nécessite des contrôles plus fréquents de l’INR, du fait de l’augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Surveillance des effets

Un bilan biologique hépatique doit être réalisé avant le début du traitement, puis 12 semaines après son instauration ou avant une augmentation de la dose, ainsi qu’en cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. En cas d’élévation des transaminases, une surveillance s’impose jusqu’à résolution de l’anomalie. En cas d’augmentation persistante au-delà de 3 fois la limite supérieure à la normale, il est nécessaire d’interrompre le traitement.

Le contrôle de l’effet du médicament doit être réalisé par la réalisation de bilans lipidiques réguliers.

Si des symptômes musculaires apparaissent alors qu’un patient est sous traitement par statines, un dosage de CPK doit être effectué ; si le taux de CPK est significativement élevé (>5 fois la limite supérieure à la normale), le traitement doit être interrompu. En principe, les signes musculaires disparaissent totalement après l’arrêt définitif d’un traitement par statine.

Elévation des transaminases ok, mais élévation isolée des GGT ?

Pour nos deux patients, il n’y a pas eu une augmentation des transaminases comme décrit dans les effets secondaires classiques des statines mais une élévation isolée des GGT (cf. graphiques). Il y a très peu de données à ce sujet dans la littérature. J’ai donc du appelé le centre de pharmacovigilance afin d’avoir une conduite à tenir concernant cette élévation isolée.

Conduite à tenir :

En l’absence de consensus, l’affirmation du caractère isolé de l’augmentation de l’activité sérique de la GGT nécessite la réalisation d’au moins deux bilans biologiques hépatiques espacés de 3 mois permettant de vérifier la normalité de la bilirubinémie et de l’activité sérique des transaminases et des phosphatases alcalines.

De plus, il faut réaliser un interrogatoire approfondi du malade à la recherche d’une intoxication alcoolique chronique ou d’une prise médicamenteuse, ainsi qu’un examen clinique soigneux recherchant des signes en faveur d’une imprégnation alcoolique ou d’une hépatopathie chronique (existence d’un foie de consistance dure, signes cliniques d’hypertension portale ou d’insuffisance hépatocellulaire). L’augmentation de l’activité sérique de la GGT associée à la prise d’un médicament inducteur enzymatique ne justifie pas l’arrêt de ce médicament si l’anomalie est isolée et modérée (< 5 N).

En l’absence de prise médicamenteuse responsable, un bilan biologique, comprenant une numération formule sanguine, un dosage des lipides sanguins, de la glycémie, et une échographie hépatique doivent être systématiquement réalisés. En l’absence d’orientation clinique, le dosage de la TSH ultrasensible plasmatique peut également être effectué. A l’issue de ce bilan, s’il revient normal, il ne faut pas hésiter à adresser le patient à un hépatogastrologue pour des investigations supplémentaires.

Discussion 

J’ai beaucoup aimé ces deux cas car en tant que médecin généraliste, on a eu un rôle d’investigation et de recherche. C’est une situation qui n’est pas fréquente, et on s’est retrouvé bloqués. Comment organiser la prise en charge pour ces patients ? A partir de quel seuil décide-t-on d’arrêter les statines ? Il fallait évaluer la balance bénéfices/risques pour des patients qui avaient déjà de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire. Le médecin généraliste en ville est un peu seul, contrairement aux médecins à l’hôpital où ils peuvent discuter et décider ensemble d’une conduite à tenir. Ici, à part les données sur internet, pas forcément évidentes à retrouver, on a pu heureusement s’aider du centre de pharmacologie régional afin qu’on puisse avoir une réponse fiable au patient.


Sources :
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